Allí donde confluyen los ríos Paraná y Carcarañá, el marinero Sebastián Gaboto fundó en 1527 el fuerte Sancti Spiritu. Su encuentro con los pueblos originarios que desde tiempos inmemoriales daban cultura a estas llanuras comenzaría a forjar el perfil de una tierra futura: Santa Fe. Al momento de ese arribo, en aquel temprano siglo XVI, se mezclaban por la zona —todos ellos nómades, recolectores, cazadores y pescadores— hombres y mujeres tobas, timbúes, mocovíes, pilagás, guaycurúes, quiloazas y guaraníes.
Casi cincuenta años después de la llegada de Gaboto, el 15 de noviembre de 1573, Juan de Garay —que había partido desde Asunción del Paraguay— fundó la ciudad de Santa Fe en las barrancas del entonces llamado río de los Quilloazas (actual río San Javier). Las sucesivas inundaciones determinaron luego que la ciudad fuese mudada a otro sitio cercano al original, pero unos 80 kilómetros al sur, y llamada definitivamente, en 1661, Santa Fe de la Vera Cruz. De acuerdo a algunos historiadores Garay llamó a su ciudad Santa Fe, en homenaje a la fe católica de la que España era por entonces defensora universal frente a los moros, judíos y protestantes. El nombre de Santa Fe de la Vera Cruz, según Federico Guillermo Cervera aparece ya en 1651, es decir casi al inicio del proceso del traslado y parece ser que su elección está vinculada a la celebración de la verdadera Cruz que corresponde al Viernes Santo, pues la decisiva reunión del Cabildo del 12 de abril de ese año fue consecutiva de la Semana Santa.
Así quedó establecida la que sería futura capital provincial, en el sector centro de la provincia, a orillas del río Salado y de la laguna Setúbal, tributarios del gran río Paraná. Con la creación del Virreinato del Río de la Plata, Santa Fe quedó comprendida dentro de la llamada Intendencia de Buenos Aires como una tenencia de gobierno. Y continuó dependiendo de Buenos Aires aún después de 1810, hasta el 26 de abril de 1815, cuando designó a su propio gobernador (don Francisco Antonio Candiotti)
El 22 de septiembre de 1810 Manuel Belgrano recibió la orden de realizar una expedición libertadora al Paraguay, por lo que se le extendió autoridad sobre la jurisdicción de Santa Fe. Y el 27 de febrero de 1812 Belgrano estableció las baterías Libertad e Independencia a orillas del río Paraná, en la actual Rosario, donde hizo jurar a sus soldados, por primera vez en la historia nacional, la bandera argentina.
También fue en Santa Fe donde, el 3 de febrero de 1813, y otra vez en las costas del Paraná, en los campos del Convento de San Lorenzo, el general José de San Martín libró su único combate en territorio argentino, bautismo de fuego de sus granaderos.
El 9 de abril de 1816, se firmó el Pacto de Santo Tomé, por medio del cuál Buenos Aires reconoce la autonomía provincial de Santa Fe, fijando el límite entre ambas provincias en el denominado Arroyo del Medio.
Durante el período que siguió a la independencia argentina, los hombres de Santa Fe jugaron un rol preponderante y definitorio para los destinos del país. Muchas veces esos hombres estuvieron a la vanguardia en cuanto a las ideas, iniciativas y propuestas.
El 1º de mayo de 1853 el Cabildo de Santa Fe (demolido en 1906) sancionó la Constitución Nacional que puso fin a las guerras civiles y sentó las bases del Estado moderno de la República Argentina. Desde entonces, otras seis asambleas constituyentes tuvieron lugar en la ciudad: las de 1860, 1866, 1898, 1949, 1957 y 1994. Y antes de 1853, debates, pactos y acuerdos de peso para la historia nacional tuvieron a la ciudad de Santa Fe como protagonista y anfitriona.
El 15 de junio de 1853 se firmó el contrato de colonización entre la Provincia y el empresario Aarón Castellanos, según el cual el gobierno santafesino autorizaba la llegada a su territorio de mil familias procedentes de Europa que fueran “honestas y laboriosas”. A cambio, les cedía tierras para su explotación.
Así, entre fines de enero y comienzos de junio de 1856, arribaron las primeras 200 familias colonizadoras, procedentes de diferentes regiones de Suiza, Alemania, Bélgica, Francia y Luxemburgo, dando origen a la primera colonia agrícola organizada del país: Colonia Esperanza. Aquellos primeros colonos se ubicaron en dos secciones de campo, separadas por una franja de terreno que en poco tiempo dio origen al radio urbano de Esperanza. En la sección del este se establecieron aquellos que hablaban francés: en su mayoría eran católicos, y en la del oeste aquellos que hablaban alemán, en su mayoría protestantes.
A Esperanza, en poco tiempo, le seguirían Humboldt, Pilar, Nuevo Torino, Rafaela, San Jerónimo Norte, San Carlos Centro, entra tantas otras. Entre los años 1856 y 1870 la gesta colonizadora ya le daba al país una organización típica de producción agropecuaria y generaba un desarrollo asombroso.
Una vez instalada la colonia, se sumarían los italianos, siendo que, para 1895, el 41 por ciento de la población provincial había nacido en el extranjero. Hacia 1880, Argentina aún importaba trigo desde los Estados Unidos y Chile, ya que la producción local era insuficiente. A partir de las colonias agrícolas (primero en la región centro de la provincia, y luego en la región sur), Argentina llegó, en 1891, a convertirse en el tercer exportador mundial de trigo. Dentro de ese volumen de exportaciones que alcanza Argentina durante los primeros años de la década de 1890, más del 50 por ciento de la producción venía de los campos santafesinos. Las colonias lo habían hecho.
FUNDACIONES
En 1871 se funda la Colonia Estancia Grande, con 18 familias suizas, francesas y alemanas.
En 1872 se funda Reconquista.
En 1881 se funda Rafaela.
En 1883 la Provincia de Santa Fe se subdividió en cuatro departamentos: La Capital, San José, San Jerónimo y Rosario.
En 1884 se funda Venado Tuerto.
En 1889 un grupo de colonos judíos se establecía en Moisés Ville.
El gobernador Mariano Cabal creó, en 1868, los primeros estudios universitarios de la región Litoral. De esta manera nacían, en la ciudad de Santa Fe, las Aulas Mayores del Colegio de la Inmaculada Concepción perteneciente a la congregación jesuita, ámbito en el cual los jóvenes santafesinos pudieron iniciar estudios jurídicos.
En 1889, bajo el impulso del gobernador José Gálvez, antiguo alumno de Derecho en las Aulas Mayores del Colegio Inmaculada, nacía la Universidad Provincial de Santa Fe. Allí pudieron cursarse estudios de Derecho, Ciencias Sociales y Ciencias Físico-matemáticas. Con posterioridad surgiría la Escuela de Farmacia y Obstetricia.
En 1892 el Consejo de Educación de la provincia creó un Taller de Trabajo manual educativo que en 1902 pasó a denominarse Escuela Industrial Central. La creación de la Escuela Industrial constituyó otro de los antecedentes que sirvieron de base al surgimiento de la Universidad del Litoral.
En 1899 comienza la construcción del puerto de Rosario. En 1968, se definió una nueva localización del mismo, determinando el desmantelamiento de sus instalaciones existentes en la zona norte de la ciudad y su traslado a la zona sur, y el emplazamiento, allí donde antes estaba, de un “Área de Renovación Urbana”.
En 1904: comienza la construcción del puerto de la Ciudad de Santa Fe en su emplazamiento actual., dado que hasta ese momento se encontraba sobre el río Colastiné.
En 1907 se crea el Departamento 9 de Julio.
A partir del año 1909, la Escuela Industrial comienza a depender del gobierno nacional. Esto constituyó otro antecedente que posibilitaría, en 1919, el surgimiento de la Universidad Nacional del Litoral. El Estatuto de la Universidad Nacional del Litoral fue aprobado el 11 de abril de 1922 y organizó la estructura y funcionamiento de la institución de acuerdo a un sistema de gobierno autónomo del gobierno nacional. De este modo se proyectaron órganos propios de gobierno, integrados por docentes, graduados y alumnos: el consejo superior a nivel de toda la Universidad, y los consejos directivos en cada una de las Facultades. En 1998 el personal no docente incorporó a sus representantes.
En 1937 se instala la destilería de Yacimientos Petrolíferos Fiscales (YPF), en la localidad de San Lorenzo.
En 1969 se inaugura el Túnel Subfluvial Uranga-Sylvestre Begnis (antes llamado Hernandarias), que une la ciudad de Santa Fe, con Paraná, capital de la provincia de Entre Ríos. Se trata del primer y único túnel con esas características realizado en América del Sur. El mismo, viaja por debajo del río Paraná y posee una extensión de 2.939 metros, de los cuales 2.379 están entubados. El túnel fue fruto de un histórico acuerdo firmado el 15 de junio de 1960 entre los entonces gobernadores de Santa Fe, Carlos Sylvestre Begnis, y de Entre Ríos, Raúl Uranga, respectivamente, y durante cuarenta años cumplió con creces su objetivo de unir las dos provincias, que hasta ese momento se comunicaban por vía fluvial a través de balsas y lanchones.
En 1972 se inaugura la autopista que une las ciudades de Santa Fe y Rosario.
En 2003 se inaugura el Puente Rosario-Victoria, que une la localidad del sur santafesino con la entrerriana, cruzando el Río Paraná. La longitud del puente es de 610 metros. Su nombre oficial es Puente Nuestra Señora del Rosario.
En 2011 se inauguran las autopistas que unen las ciudades de Santa Fe y Paraná, y Santa Fe y Córdoba.